Melissa Gilbert is geboren op 8 mei 1964 als Melissa Ellen Gilbert, ze werd geboren in een joodse familie en geadopteerd door de acteur Paul Gilbert en zijn vrouw Barbara, Melissa werd het meest bekend door haar rol als Laura Ingalls Wilder in de tv-serie Het kleine huis op de prairie (1974-1983) haar broertje Jonathan Gilbert was ook geadopteerd. Net als zijn zus Melissa is ook hij gaan acteren in verschillende tv-shows.
Toen Melissa acht jaar oud was scheidde haar adoptieouders. Toen ze elf
jaar oud was overleed haar adoptievader. Haar adoptiemoeder hertrouwde met Harold Abeles en kreeg in 1975 een dochter, Sara Abeles, Sara Abeles veranderde in 1984haar achternaam in Gilbert en werd als Sara Gilbert een ster in de tv-serie Roseanne.
Melissa trouwde in 1988 met Bo Brinkman, het stel kreeg een zoon, Dakota Paul in 1989. In
1995 trouwde ze met Bruce Boxleitner, en speelde in Babylon 5 zijn vrouw. Het stel kreeg een zoon, vernoemd naar Michael Landon, haar mentor en vriend bij Het kleine huis op de prairie.
Melissa en Bruce gingen in 2011 uit elkaar.
Op 24 april 2013 trouwde ze met Timothy Busfield.
Melissa heeft nog regelmatig contact met haar vriendin Alison Arngrim, die haar aartsvijand Nellie Oleson speelde in Het kleine huis op de prairie.
Voor haar bijdrage aan de televisie-industrie kreeg Melissa een ster op de Hollywood Walk of Fame.
In 2020 maakte ze via Twitter bekend dat ze in 2021 oma hoopt te worden, haar oudste zoon Dakota Paul en zijn vrouw verwachten een kindje.
